Effet du tocilizumab par rapport aux soins habituels chez les adultes hospitalisés pour COVID-19 et pneumonie modérée ou sévèreUn essai clinique randomisé
Question Quel est l’effet du tocilizumab, un anticorps anti-récepteur de l’interleukine-6, chez les patients atteints de COVID-19 et de pneumonie modérée à sévère?
Résultats Dans cet essai clinique randomisé qui a inclus 130 patients hospitalisés pour COVID-19 et une pneumonie modérée à sévère, le tocilizumab n’a pas réduit les scores de l’échelle de progression clinique en 10 points de l’Organisation mondiale de la santé inférieurs à 5 au jour 4, ni la proportion de patients avec ventilation non invasive, intubation ou décès au jour 14 était de 36% avec les soins habituels et de 24% avec le tocilizumab. Aucune différence de mortalité sur 28 jours n’a été trouvée entre les 2 groupes.
Signification Tocilizumab peut réduire le besoin de ventilation mécanique et non invasive ou le décès au jour 14, mais pas la mortalité au jour 28; des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires.
Abstrait
Importance Une pneumonie sévère avec hyperinflammation et augmentation de l’interleukine-6 est une présentation courante de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Objectif Déterminer si le tocilizumab (TCZ) améliore les résultats des patients hospitalisés pour une pneumonie modérée à sévère à COVID-19.
Conception, contexte et participants Cet essai clinique randomisé bayésien, ouvert, multicentrique, ouvert à la cohorte, initié par l’investigateur, portant sur des patients atteints de COVID-19 et de pneumonie modérée ou sévère nécessitant au moins 3 L / min d’oxygène mais sans ventilation ni admission à l’unité de soins intensifs s’est déroulée du 31 mars 2020 au 18 avril 2020, avec un suivi de 28 jours. Les patients ont été recrutés dans 9 hôpitaux universitaires en France. Les analyses ont été effectuées en intention de traiter sans correction pour la multiplicité des résultats secondaires.
Interventions Les patients ont été randomisés pour recevoir du TCZ, 8 mg / kg, par voie intraveineuse plus les soins habituels le jour 1 et le jour 3 si cliniquement indiqué (groupe TCZ) ou pour recevoir les soins habituels seuls (groupe UC). Les soins habituels comprenaient des agents antibiotiques, des agents antiviraux, des corticostéroïdes, un soutien vasopresseur et des anticoagulants.
Principaux résultats et mesures Les critères de jugement principaux étaient des scores supérieurs à 5 sur l’échelle de progression clinique en 10 points de l’Organisation mondiale de la santé (WHO-CPS) au jour 4 et la survie sans besoin de ventilation (y compris la ventilation non invasive) au jour 14. Les critères de jugement secondaires étaient l’état clinique évalués avec les scores de l’OMS-CPS au jour 7 et au jour 14, la survie globale, le temps de sortie, le temps d’indépendance de l’apport en oxygène, les facteurs biologiques tels que le taux de protéine C-réactive et les événements indésirables.
Résultats Sur 131 patients, 64 patients ont été répartis au hasard dans le groupe TCZ et 67 dans le groupe UC; 1 patient du groupe TCZ a retiré son consentement et n’a pas été inclus dans l’analyse. Sur les 130 patients, 42 étaient des femmes (32%) et l’âge médian (intervalle interquartile) était de 64 (57,1-74,3) ans. Dans le groupe TCZ, 12 patients avaient un score WHO-CPS supérieur à 5 au jour 4 vs 19 dans le groupe UC (différence de risque absolu postérieur médian [ARD] -9,0%; intervalle de crédibilité à 90% [CrI], -21,0 à 3,1 ), avec une probabilité postérieure de DRA négative de 89,0% n’atteignant pas le seuil d’efficacité prédéfini de 95%. Au jour 14, 12% (IC à 95% -28% à 4%) de moins de patients ont eu besoin d’une ventilation non invasive (VNI) ou d’une ventilation mécanique (MV) ou sont décédés dans le groupe TCZ que dans le groupe UC (24% vs 36%, médiane risque relatif postérieur [HR] 0,58; 90% CrI, 0,33-1,00), avec une probabilité postérieure de HR inférieure à 1 de 95,0%, atteignant le seuil d’efficacité prédéfini. Le HR pour MV ou décès était de 0,58 (90% CrI, 0,30 à 1,09). Au jour 28, 7 patients étaient décédés dans le groupe TCZ et 8 dans le groupe UC (HR ajusté, 0,92; IC à 95% 0,33-2,53). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 (32%) patients du groupe TCZ et 29 (43%) dans le groupe UC (P = 0,21).
Conclusions et pertinence Dans cet essai clinique randomisé portant sur des patients atteints de COVID-19 et de pneumonie nécessitant une assistance en oxygène mais non admis dans l’unité de soins intensifs, le TCZ n’a pas réduit les scores WHO-CPS inférieurs à 5 au jour 4 mais aurait pu réduire le risque de VNI , VM ou décès au jour 14. Aucune différence au jour 28 de mortalité n’a été trouvée. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires.
Enregistrement de l’essai ClinicalTrials.gov Identificateur: NCT04331808
introduction
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une maladie respiratoire induite par un nouveau coronavirus (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère [SRAS-CoV-2]) entraînant une morbidité et une mortalité importantes. 1 – 4 La plupart des personnes atteintes de COVID-19 ne présentent que des symptômes légers ou non compliqués, mais environ 10% à 15% ont une maladie modérée ou grave qui nécessite une hospitalisation et une prise en charge de l’oxygène, et 3% à 5% doivent être admises dans une unité de soins intensifs ). 5 Dans les cas graves, Covid-19 peut être compliquée par le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). L’âge avancé, le sexe masculin et les maladies comorbides sont des facteurs de risque de décès. 6 – 8
Un essai antérieur a montré que l’agent antiviral remdesivir réduisait la durée de récupération de 4 jours mais ne réduisait pas le nombre de patients nécessitant une ventilation mécanique (MV), ni le taux de mortalité. 9 En outre, la reprise groupe de collaboration a démontré que la dexaméthasone (DXM) 6 mg / j pendant 10 jours a diminué la mortalité à 28 jours chez les patients recevant MV ou de l’ oxygène. dix
Au début de l’épidémie en France, alors qu’aucune norme de soins n’était définie, nous avons décidé de mettre en place la plateforme publique CORIMUNO-19 dédiée à la réalisation d’essais contrôlés randomisés de cohorte, en ouvert, de médicaments immunomodulateurs chez des patients hospitalisés atteints de ou COVID-19 sévère. L’objectif global était d’explorer plusieurs médicaments immunomodulateurs pour concevoir des essais plus vastes pour confirmer le meilleur médicament dans une population définie de patients atteints de pneumonie sévère à COVID-19 et éventuellement de nouvelles normes de soins.
Les patients atteints de pneumonie sévère à COVID-19 présentent des réponses inflammatoires non spécifiques, y compris un œdème et une infiltration de cellules inflammatoires dans les poumons. Outre l’effet pathogène spécifique du SRAS-CoV-2, cette réponse immunitaire nocive excessive et inefficace de l’hôte joue un rôle important au cours de l’évolution de la maladie. Elle est liée à un état hyperinflammatoire comprenant un certain nombre de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, l’une des plus prédominantes étant l’interleukine 6 (IL-6). 11 , 12
Compte tenu de l’effet délétère potentiel de l’ IL-6 dans Covid-19 pneumonie, 13 – quinze nous avons d’ abord évalué l’effet bénéfice-risque de tocilizumab (TCZ), un récepteur de l’ IL-6 anti-humaine (IL-6R) un anticorps monoclonal qui inhibe l’ IL -6 en liant l’IL-6R soluble et l’IL-6R membranaire et est approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite inflammatoire juvénile et l’artérite réfractaire à cellules géantes. Le tocilizumab est également approuvé pour la réponse inflammatoire systémique provoquée par la libération massive de cytokines pro-inflammatoires en réponse à une maladie iatrogène (p. Ex., Thérapies à base de cellules T de récepteurs d’antigènes chimériques). Les données préliminaires d’études d’ observation ont suggéré l’efficacité possible de TCZ pour modérée, grave ou critique Covid-19 16 – 18mais, jusqu’à présent, aucune donnée n’est disponible à partir d’essais cliniques randomisés. Nous avons mis en place cet essai clinique randomisé multicentrique évaluant la capacité du TCZ à améliorer les résultats des patients hospitalisés pour une pneumonie modérée à sévère à COVID-19.
Méthodes
Conception de l’essai et surveillance de l’étude
Le protocole d’essai est disponible dans le Supplément 2 . Nous avons recruté des patients atteints de COVID-19 pour effectuer une série d’essais cliniques randomisés testant différents schémas thérapeutiques (cohorte CORIMUNO-19). Deux populations distinctes ont été recrutées: les patients atteints de pneumonie modérée ou sévère et les patients atteints de pneumonie critique. Un amendement au protocole approuvé par le comité d’examen institutionnel le 6 avril 2020 a clarifié la définition de ces 2 populations comme suit (eMethods in Supplement 3 ): (1) patients atteints de pneumonie modérée ou sévère et avec l’échelle de progression clinique de l’OMS en 10 points (WHO-CPS) score de 5 recevant au moins 3 L / min d’oxygène (O 2 ) mais sans oxygène à haut débit (HFO) (défini en utilisant le dispositif Optiflow avec plus de 15 L / min d’O 2), la ventilation non invasive (VNI) ou la ventilation mécanique (MV) et (2) les patients atteints de pneumonie critique définie comme un score OMS-CPS de 6 ou plus (c.-à-d. avec HFO , VNI ou MV).
Cet article rend compte de CORIMUNO-TOCI 1, un essai clinique CORIMUNO, multicentrique, ouvert et randomisé chez des patients atteints de pneumonie modérée ou sévère. L’enregistrement de l’essai, NCT04331808 , décrit cette étude et une deuxième étude, CORIMUNO-TOCI 2, un essai mené chez des patients atteints de pneumonie critique. Bien que les 2 essais aient été placés sous le même numéro d’enregistrement, ce sont des études distinctes avec des participants différents et n’ont jamais été destinés à être rapportés ensemble.
L’accumulation de cette étude a eu lieu dans 9 hôpitaux universitaires français. En raison de la nature d’urgence de l’essai et des problèmes de faisabilité, aucun placebo de TCZ n’a été préparé.
La cohorte CORIMUNO et tous les essais intégrés (c’est-à-dire les essais utilisant des données collectées dans la cohorte CORIMUNO) ont été approuvés par un comité d’éthique (CPP Île-de-France VI) et les autorités compétentes. Les questions juridiques et les procédures d’essai sont présentées en détail dans les eMethods dans le Supplément 3. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients ou du représentant légal du patient pour entrer dans la cohorte CORIMUNO, et les données longitudinales (y compris l’état clinique, les données biologiques et les résultats) ont été enregistrées dans le cadre de leur participation à la cohorte. Dans ce consentement, les patients ont été informés qu’un certain nombre d’essais peuvent avoir lieu via la cohorte et qu’il leur serait probablement proposé de participer à certains d’entre eux. En pratique, pour des raisons logistiques, un seul essai a eu lieu sur chaque site à un moment donné. Un consentement écrit supplémentaire spécifique a été obtenu des patients éligibles qui ont été sélectionnés au hasard pour se voir offrir le TCZ et ont accepté de recevoir ce traitement. Les patients éligibles assignés aux soins habituels (CU) n’ont pas été informés de l’essai, mais leurs données de cohorte CORIMUNO étaient disponibles pour analyse.Supplément 3 . Un data safety monitoring board (DSMB) a été mis en place au début de l’étude et a démissionné le 30 avril 2020, en raison de différences entre les enquêteurs et sponsors et le DSMB en ce qui concerne la gestion du protocole et la communication des résultats . Aucun problème de sécurité des participants ou d’intégrité des données n’a été soulevé. Un nouveau DSMB a été nommé le 1er mai 2020, approuvé par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé le 3 mai 2020.
Cet essai a été rapporté conformément aux directives de déclaration des normes Consolidated Standards of Reporting Trials ( CONSORT ).
Les patients
Les patients ont été inclus dans la cohorte CORIMUNO-19 s’ils avaient une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 (positif sur rRT-PCR et / ou tomodensitométrie thoracique [TDM] typique) avec une pneumonie modérée, sévère ou critique (O 2 > 3 L / min, score de l’échelle de progression clinique de l’OMS [WHO-CPS] ≥5 19 [échelle ordinale à 10 points décrite dans eMethods 2.4 dans le supplément 3 ]).
Les patients de la cohorte CORIMUNO-19 étaient éligibles pour l’essai CORIMUNO-TOCI-1 s’ils avaient un score WHO-CPS de 5 avec des taux d’ O 2 de 3 L / min ou plus mais sans ventilation non invasive (VNI) ou ventilation mécanique (MV) . Les critères d’exclusion sont détaillés dans les eMethods dans le Supplément 3 .
Randomisation et traitements
Les participants ont été assignés au hasard dans un rapport 1: 1 pour recevoir le TCZ plus les soins habituels (groupe TCZ) ou les soins habituels seuls (groupe UC) via un système centralisé sécurisé basé sur le Web. Un statisticien indépendant a fourni une liste de randomisation des affectations générée par ordinateur stratifiée par centre et bloquée avec des tailles de blocs variables inconnues des enquêteurs.
Le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse (IV) à 8 mg / kg le jour 1. L’administration d’une dose fixe supplémentaire de TCZ, 400 mg IV, le jour 3 était recommandée si les besoins en oxygène n’étaient pas diminués de plus de 50%, mais la décision était laissée au médecin traitant. Les soins habituels (antibiotiques, antiviraux, corticostéroïdes, soutien vasopresseur, anticoagulants) étaient fournis à la discrétion des cliniciens.
Mesures des résultats
Les 2 critères de jugement principaux étaient (1) la proportion de patients décédés ou nécessitant une ventilation non invasive ou mécanique au jour 4 (> 5 sur le WHO-CPS); et (2) survie sans besoin de ventilation non invasive ou mécanique au jour 14. Les résultats des jours 4 et 14 ont été modifiés le 6 avril 2020 pour inclure l’oxygène à haut débit dans la ventilation non invasive pour être cohérent avec la définition de l’OMS-CPS. Les deux résultats étaient cohérents avec l’ensemble de résultats de base proposé par l’OMS 19 (eMethods 2.4 dans le Supplément 3 ). Les critères de jugement secondaires pré-spécifiés étaient l’état clinique évalué avec le WHO-CPS aux jours 7 et 14, la survie globale, le temps de sortie et le temps d’indépendance de l’apport en oxygène. Nous avons également mesuré des facteurs biologiques tels que les niveaux de protéine C-réactive et les événements indésirables.
Surveillance de la qualité des données
La surveillance de la qualité des données comprenait à la fois la surveillance des données à distance et la surveillance sur site effectuée par un personnel dédié indépendant des enquêteurs du site, avec une vérification des données source à 100% effectuée pour tous les patients recrutés sur chaque site pour tous les points de données critiques.
Analyses statistiques
Pour maximiser les informations à partir de données limitées générées tout en permettant une décision rapide, nous avons utilisé un suivi bayésien et une analyse de l’essai basé sur les résultats coprimaires. La taille de l’échantillon a été fixée à 120, avec des analyses intermédiaires présentées chaque semaine au DSMB et une disposition visant à augmenter la taille de l’échantillon en cas de résultats prometteurs mais non concluants. Nous avons calculé que l’essai aurait un pouvoir fréquentiste de 97,2% pour détecter une diminution du taux d’événements de 0,50 à 0,20 et de 73,9% pour détecter une diminution des taux d’événements de 0,50 à 0,30. Pour le résultat du jour 4, nous avons utilisé une distribution antérieure bêta avec les paramètres 1 et 1 pour la proportion dans chaque bras (eFigure 1 dans le supplément 3 ). Pour le résultat du jour 14, nous avons utilisé une distribution a priori gaussienne avec une moyenne de 0 et une variance de 10 6pour le log hazard ratio (HR) (eTable 1 in Supplement 3 ). Des analyses de sensibilité utilisant une gamme de distribution antérieure ont ensuite été menées (eMethods, eFigure 2 dans le supplément 3). L’effet du traitement a été exprimé en termes de différence de risque absolu (DRA) pour le résultat du jour 4 et HR pour le résultat du jour 14. En utilisant les méthodes de Monte Carlo par chaîne de Markov, les probabilités postérieures de DRA négative et HR inférieures à 1 ont été calculées. Selon le protocole, une probabilité postérieure supérieure à 0,99 lors de l’analyse intermédiaire ou supérieure à 0,95 lors de l’analyse finale indiquait une efficacité. Nous avons également calculé une probabilité postérieure de MRA inférieure à -5,5% et HR inférieure à 0,85 (indiquant un effet modéré ou supérieur). Comme les règles de décision sont unilatérales, des intervalles de crédibilité cohérents (CrI) seraient théoriques. Cependant, nous avons choisi de rapporter des CrI à 90% bilatéraux, qui ont la même limite supérieure que les CrI à 95% unilatéraux. Une analyse de sous-groupe selon l’utilisation de médicaments antiviraux au départ a été prédéfinie dans le protocole. Des analyses selon l’utilisation de corticostéroïdes ou DXM ont été ajoutées post-hoc à la lumière de publications récentes. Les critères de jugement secondaires ont été analysés dans un cadre fréquentiste, à l’exception de l’analyse des scores OMS-CPS en tant que variable ordinale. Le plan d’analyse statistique et les détails des analyses statistiques sont enSupplément 2 .
Les analyses ont été effectuées en intention de traiter sans correction pour la multiplicité des résultats secondaires. Ainsi, ces résultats sont exploratoires et rapportés sous forme d’estimations ponctuelles et d’intervalles de confiance (IC) à 95%. Analyses statistiques impliquées à l’aide des logiciels statistiques SAS (version 9.4, SAS Institute) et R (version 3.6.1, R Foundation).
Résultats
Les patients
Du 31 mars au 18 avril 2020, 131 patients ont été randomisés (64 patients dans le groupe TCZ et 67 dans le groupe UC), et le DSMB n’a pas conseillé d’augmenter davantage la taille de l’échantillon. Parmi les 64 patients assignés à recevoir le TCZ, 1 a retiré son consentement et n’a pas été analysé, et 3 n’ont pas reçu de TCZ pour cause de décès (n = 1), de problèmes techniques (n = 1) et de refus du patient (n = 1). Parmi les 60 patients traités par TCZ, 28 (47%) ont reçu une deuxième injection le jour 3 ( figure 1 ). Les caractéristiques démographiques et cliniques et biologiques de base des patients sont décrites dans le tableau 1 . L’âge médian était de 64 ans (intervalle interquartile, 57,1 à 74,3 ans), et 88 (68%) étaient des hommes. Il n’y avait pas de différences importantes entre les groupes lors de l’inscription.
Au cours de l’essai, des antiviraux, des glucocorticoïdes et des anticoagulants préventifs ou thérapeutiques ont été administrés à 7 (11%), 21 (33%) et 59 (94%) patients, respectivement, dans le groupe TCZ et 16 (24%). , 41 (61%) et 61 (91%) dans le groupe UC, respectivement. Des immunomodulateurs supplémentaires ont été administrés à 1 patient dans le groupe TCZ (anakinra) et 4 dans le groupe UC (anakinra, n = 3; eculizumab, n = 1). Les détails des traitements reçus au moment et après la randomisation jusqu’au jour 14 sont résumés dans le tableau 2 du Supplément 3 .
Résultats principaux
Au jour 4, 12 des 63 (19%) patients randomisés pour recevoir le TCZ avaient un score WHO-CPS supérieur à 5 vs 19 sur 67 (28%) dans le groupe UC (ARD postérieure médiane, -9%; 90% CrI, –21 à 3) (eTable 3 dans le supplément 3 ). La probabilité postérieure d’une ARD négative (TCZ meilleure que la CU) était de 89,0% et la ARD inférieure à -5,5% était de 68,4%.
Au jour 14, au moins 1 événement (VNI, HFO, MV ou décès) s’était produit chez 15 patients du groupe TCZ (24%) (incidence cumulée de l’événement 24%; IC à 95%, 13% à 35%) et 24 patients dans le groupe UC (incidence cumulée 36%; IC 95%, 33% -58%) ( Figure 2 A; Tableau 2 ; eTable 4 dans le Supplément 3 ). La probabilité postérieure de toute efficacité du TCZ (HR <1) était de 95,0% et celle d'une efficacité modérée ou supérieure (HR <0,85) de 87,4% (HR médiane postérieure, 0,58; 90% CrI, 0,33-1,00) (eTable 5 in Supplément 3 ). Les résultats sur les deux critères de jugement principaux étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d’une infection par SRAS-CoV-2 confirmée par rRT-PCR (tableau 6 du supplément 3 ).
Le nombre de patients atteints de MV ou de décès au jour 14 était de 11 (17%) et 18 (27%) dans les groupes TCZ et UC. La probabilité postérieure de HR inférieure à 1 et HR inférieure à 0,85 était de 92,5% et 84,4%, respectivement (HR médiane postérieure, 0,58; 90% CrI, 0,30-1,09) ( Figure 2 B).
Lors d’analyses de sous-groupes pré-spécifiées (pour les antiviraux) ou post-hoc (pour les corticostéroïdes, y compris DXM), l’effet du TCZ était numériquement plus élevé s’il était combiné avec des médicaments antiviraux (HR, 0,28; 90% CrI, 0,07-1,06) ou des corticostéroïdes (HR , 0,38; 90% CrI, 0,13-1,11) (eFigure 3 dans le supplément 3 ).
Résultats secondaires
L’évolution des scores de l’OMS au cours du suivi de 14 jours est donnée eFigure 4 et eTable 7 dans le Supplément 3 . Parmi les patients qui n’étaient pas en USI lors de la randomisation, 11 sur 60 (18%) dans le groupe TCZ et 22 sur 64 (36%) dans le groupe UC ont été par la suite admis en USI (différence de risque, 18%; IC 95%, 0,4% -31%, cette analyse n’était pas planifiée). Au jour 28, 7 patients étaient décédés dans le groupe TCZ et 8 dans le groupe UC (HR ajusté, 0,92; IC à 95%, 0,33-2,53) ( Figure 2 C; Tableau 3 ; Tableau 8 du Supplément 3). Dans l’ensemble, avec un suivi médian de 28 jours, 7 décès (tous dus au SDRA) sont survenus dans le groupe TCZ et 11 (SDRA, n = 9; échec multiorganique, n = 1; embolie pulmonaire, n = 1) dans la CU groupe. À noter, 3 décès sont survenus après le 28e jour dans le groupe UC. Les causes de décès sont présentées dans le tableau 3 .
L’incidence cumulée des patients sevrés de l’oxygène au jour 28 était de 89% (IC à 95%, 78% -95%) et de 75% (IC à 95%, 62% -83%) dans le groupe TCZ et UC, respectivement (HR, 1,41; IC à 95%, 0,98-2,01) (eTable 9 dans le supplément 3 ). L’incidence cumulée des sorties au jour 28 était de 83% (IC 95%, 70% -90%) et 73% (IC 95%, 61% -82%), respectivement (HR, 1,52; IC 95%, 1,02-2,27 ) (eTableau 9 dans le Supplément 3 ).
Réponse biologique
Le taux de protéine C-réactive et la diminution du nombre de neutrophiles ont été rapides dans le bras TCZ, et le nombre de lymphocytes a augmenté (figure 5 dans le supplément 3 ). Aucun patient du groupe TCZ n’a conservé un taux élevé de protéine C-réactive après le jour 4.
sécurité
Un total de 28 (44%) et 36 (54%) patients dans les groupes TCZ et UC ont rapporté des événements indésirables entre la randomisation et le jour 28 ( tableau 3 ). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 (32%) dans le groupe TCZ et 29 (43%) dans le groupe UC ( p = 0,21). Le nombre d’événements indésirables graves était plus faible dans le groupe TCZ que dans le groupe UC (27 vs 57) avec une diminution de l’incidence des infections bactériennes graves (2 vs 11).
Discussion
Dans cet essai intégré dans la cohorte CORIMUNO-19, nous avons testé le rôle du TCZ donné aux patients atteints de COVID-19 et de pneumonie modérée à sévère qui n’ont pas été admis dans une unité de soins intensifs ni qui nécessitaient un débit élevé, une VNI ou une MV. Il n’y avait pas de différences significatives entre ceux qui avaient reçu le TCZ et ceux qui n’en avaient pas sur des scores WHO-CPS supérieurs à 5 au jour 4. La proportion de patients atteints de VNI, HFO, MV ou décédés au jour 14 a été réduite avec TCZ. La probabilité que le TCZ réduise le risque de VNI, de HFO, de MV ou de décès au jour 14 était de 95%, et la probabilité que cette réduction de risque soit supérieure à 15% (HR <0,85), indiquant un bénéfice modéré ou supérieur, était 87%. Cependant, le HR médian postérieur était de 0,58 avec un CrI à 90% de 0,33 à 1,00. Nous n'avons observé aucun effet sur la mortalité au jour 28. Selon le protocole, les patients ont été suivis jusqu'au jour 90, et les résultats à long terme seront présentés séparément. Même si le TCZ n'a eu aucun impact au jour 28 sur la mortalité, il peut avoir un intérêt à la fois au niveau individuel en réduisant le besoin de soins intensifs, qui est connu pour augmenter le risque de complications à long terme, éventuellement de décès, et diminuer la santé. qualité de vie connexe. De plus, au niveau collectif, l'utilisation des TCZ peut limiter le fardeau des USI, un problème important car une pénurie de lits en USI a été observée dans plusieurs zones géographiques au plus fort de la pandémie.
Certaines études observationnelles ont suggéré une efficacité possible du TCZ pour les patients atteints d’une infection par le SRAS-CoV2 modérée, sévère ou critique en Chine 16 et en France. 17 Dans une étude rétrospective plus large réalisée en Italie, le traitement par TCZ a été associé à une réduction de 39% du besoin de MV invasive ou de décès, malgré une fréquence accrue de nouvelles infections sévères (13% vs 4%). 18La sécurité globale du TCZ était bonne dans notre étude, sans augmentation des événements indésirables ou graves. Le groupe TCZ a montré un taux étonnamment inférieur d’infections graves malgré une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation du taux de neutropénie. Ces résultats pourraient s’expliquer par la diminution de la fréquence de transfert en unité de soins intensifs et l’utilisation plus fréquente d’un traitement aux stéroïdes. De même, nous n’avons trouvé aucune augmentation de la fréquence d’autres événements indésirables tels que l’hépatite, les événements cardiovasculaires ou l’insuffisance rénale.
Les points forts de cet essai comprennent la conception multicentrique, une surveillance approfondie pour garantir la qualité des données et une population cible homogène de patients atteints de pneumonie modérée à sévère nécessitant au moins 3 L / min de prise en charge d’oxygène. Ce dernier point est crucial car des médicaments comme les corticostéroïdes et les inhibiteurs de l’IL-6 peuvent faire mal s’ils sont utilisés trop tôt, ou être inefficaces s’ils sont employés trop tard. Trouver le point idéal, s’il en existe un, nécessitera probablement plusieurs essais.
En outre, les résultats prometteurs de DXM dans l’essai RECOVERY mettent en évidence la nécessité de traiter les effets relatifs et combinés de TCZ et DXM. Trouver le moment optimal et la combinaison, s’il en existe un, nécessitera probablement plusieurs essais.
Limites
Au début de la première vague pandémique COVID-19, la cohorte CORIMUNO-19 a été conçue pour permettre de réaliser rapidement plusieurs essais cliniques exploratoires pour tester certains des nombreux candidats-médicaments d’intérêt potentiel. La mise en place de tels essais a nécessité une adaptation au contexte de crise tout en préservant les grands principes éthiques et méthodologiques. 20 , 21Par conséquent, cet essai présente un certain nombre de limites. L’essai n’a pas été en aveugle car il était logistiquement impossible au moment de la pandémie de mettre en place rapidement une étude en double aveugle. Cela explique probablement pourquoi tous les essais cliniques randomisés financés par des universitaires publiés jusqu’à présent dans l’infection au COVID-19 étaient des essais cliniques randomisés ouverts. La levée de l’aveugle pourrait entraîner un biais de mesure. Cependant, il est peu probable que les chercheurs, sachant quels patients ont été affectés à une thérapie particulière, aient fondé leurs décisions thérapeutiques ultérieures (par exemple, utiliser MV, HFO, VNI ou inverser la ventilation) sur ces connaissances. De plus, dans la plupart des cas, le clinicien prenant la décision d’assistance à la ventilation était d’un autre service que le clinicien de salle ayant inclus le patient. De plus, même en utilisant un placebo, la crédibilité de l’aveugle des soignants aurait pu être débattue dans certains cas étant donné l’effet évident précoce du TCZ sur les niveaux de protéine C-réactive pour la plupart des patients. L’absence de mise en aveugle peut également entraîner un biais de performance et les patients affectés au groupe UC ont reçu des corticostéroïdes – et en particulier DXM – deux fois plus souvent que ceux du groupe TCZ. Cependant, s’il existe un biais lié, il favoriserait probablement le bras UC plutôt que TCZ car DXM a amélioré les résultats de patients similaires dans l’essai RECOVERY. Une autre limite est que la CU peut différer selon les centres et au fil du temps. Cependant, la courte période de régularisation et la stratification de la randomisation peuvent avoir limité l’effet d’un tel manque de standardisation. La taille de l’échantillon était petite, les intervalles de crédibilité étaient larges et l’effet du traitement peut être surestimé.22 De plus, cette étude n’a pas permis d’évaluer quel serait l’effet du TCZ utilisé plus tôt dans l’évolution de la maladie. Enfin, nous avons ciblé dans cet essai un segment étroit de la population de patients COVID-19 (patients avec un score WHO-CPS de 5 exactement et nécessitant au moins 3 L / min d’oxygène), et ces résultats ne sont pas généralisables à d’autres populations.
Conclusions
Dans cet essai clinique randomisé portant sur des patients atteints de COVID-19 et de pneumonie nécessitant un apport en oxygène mais non admis à l’unité de soins intensifs, le TCZ n’a pas réduit les scores WHO-CPS de moins de 5 au jour 4 mais aurait pu réduire le risque de VNI, MV ou décès au jour 14. Aucune différence au jour 28 de mortalité n’a été trouvée. Ces résultats doivent être confirmés par un essai clinique randomisé plus large avec un suivi plus long. Des études futures sont nécessaires pour aider à déterminer quel groupe de patients tire le plus grand bénéfice du médicament et si une thérapie combinée avec des corticostéroïdes ou des agents antiviraux peut encore améliorer les résultats.
Une étude en combinaison avec les corticoïdes
Plus que les corticoïdes, comme la dexaméthasone, dont on sait désormais qu’il réduisent la mortalité « Les deux interviennent sur toute la partie inflammation, mais seuls les corticoïdes sont aujourd’hui complètement validés », Les médecins n’exclut rien, y compris qu’une combinaison des deux traitements puisse avoir un effet encore plus bénéfique pour les patients. Le bien nommé essai « TociDex » a commencé pour le vérifier.
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772187